Les modèles mathématiques peuvent-ils prévoir des DDI et améliorer la gestion des TARs?

La prédiction, et donc la possibilité d’une prophylaxie précoce des DDI, est l’une des stratégies les plus prometteuses pour réduire l’impact des ARV chez les PLWH. En 2018, des cliniciens et des chercheurs de l’Hôpital universitaire de Bâle, en collaboration avec l’Université de Liverpool, ont développé un modèle de prévision mathématique basé sur des données cliniques – les ARV en tant que substrats/inhibiteurs/inducteurs du cytochrome P450, en particulier du CYP3A. Pour ce faire, la base de données MEDLINE a été utilisée comme source de données pour une recherche bibliographique structurée avec les termes de recherche «drug-drug-interaction», «effect» en rapport avec des médicaments sélectionnés.¹

Ce travail a porté sur l’établissement d’un modèle de pronostic DDI en tenant compte des données pharmacocinétiques (notamment l’activité métabolique du CYP3A ainsi que les données de mesure pour les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A).¹

Les points suivants offrent un aperçu des résultats de l’étude, et vous trouverez plus de détails ici…¹

Les auteurs ont utilisé des paramètres liés au CYP3A pour calculer et prédire les DDI associés aux ARV.
En tout, 68 DDI ont été identifiés: 13 inhibiteurs compétitifs et 33 inhibiteurs mécaniques ainsi que 22 inducteurs.
Une activité élevée du CYP3A (DPI_A3:0,978 à 0,792) a été indiquée pour la métabolisation du triazolam, du midazolam, de la quétiapine, du tacrolimus et du maraviroc. En comparaison, la métabolisation par le CYP3A du zolpidem est limitée à 30%.
L’évaluation de l’intensité des inhibiteurs CYP_3A a été réalisée par la variable InR_3A. Une forte inhibition, avec des valeurs comprises entre 0,963 et 0,943, a été observée pour le ritonavir, le cobicistat et le kétoconazole. En revanche, la cimétidine a montré l’inhibition la plus faible du CYP3A (c.-à-d. la plus faible augmentation de la concentration) avec des valeurs d’InR_3A de 0,256.
L’éfavirenz et l’étravirine ont été classés comme inducteurs modérés sur la base des valeurs IcR_3A de 0,539 et 0,644, tandis que la rifampine (valeur IcR_3A de 0,906) est associée à une forte diminution de l’effet.

Selon les auteurs de l’étude, la méthode développée permet de prédire les DDI et d’améliorer la gestion de la TAR (notamment en adaptant la dose). À l’avenir, le domaine d’application devrait être étendu à d’autres classes de médicaments afin de réduire le risque général de DDI multiples.¹

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Abréviations

ARV: médicaments antirétroviraux; DDI: Drug-drug-interaction, TAR: traitement antirétroviral.

Référence

Stader F. et al. Analysis of Clinical Drug-Drug Interaction Data To Predict Magnitudes of Uncharacterized Interactions between Antiretroviral Drugs and Comedications. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jul;62(7):e00717-18.

Une copie de la publication peut être demandée à l’adresse dpoc.switzerland@msd.com.